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视交叉上核(SCN)通过细胞间耦合驱动生物钟一致性，从而抵抗环境扰动。

2023年6月1日，复旦大学张学敏及李慧艳共同通讯在Science在线发表题为“Rhythmic cilia changes support SCN neuron coherence in circadian clock”的研究论文，该研究发现初级纤毛是小鼠SCN神经元之间细胞间偶联以维持内部时钟稳健性所必需的。神经质S生成(NMS)神经元的纤毛在丰度和长度上表现出明显的昼夜节律性。

在时差条件下，NMS神经元中纤毛发生的基因消融使内部时钟快速相移。缺乏纤毛的SCN切片中单个神经元的昼夜节律在外部扰动后失去了一致性。有节奏的纤毛变化驱动Sonic Hedgehog (Shh)信号和时钟基因表达的振荡。NMS神经元中Shh信号的失活反映了纤毛消融的影响。因此，SCN中的纤毛-Shh信号有助于细胞间偶联。

所有哺乳动物都有一个内部生物钟(约24小时)，调节新陈代谢、生理和行为的日常振荡，如休息-活动和睡眠-觉醒周期。视交叉上核(SCN)作为主要的昼夜节律“起搏器”，其自主和连贯的振荡输出信号协调全身多个组织的外围时钟。导致内部生物钟和外部时间线索之间的时间不同步，导致生理应激。昼夜节律紊乱与肿瘤发生和各种精神、神经和代谢疾病(包括抑郁症和糖尿病)有关。

SCN包含约20,000个神经元的异质性群体，其中大多数神经元可以单独产生自主的昼夜节律振荡。这些振荡是由时钟基因的自调节转录-翻译反馈回路(TTFLs)驱动的。SCN作为主“起搏器”的功能依赖于细胞间耦合，这是一个在SCN神经元之间同步周期和相位的过程。细胞间耦合使SCN能够在种群水平上产生抗环境扰动的鲁棒和相干振荡。几种神经递质，包括血管活性肠肽(VIP)、γ-氨基丁酸(GABA)和精氨酸血管抑制(AVP)，在维持这种细胞间偶联中起作用。这些神经递质的释放受生物钟基因的调控，生物钟基因的转录可被神经递质进一步激活。因此，这些神经递质和时钟基因形成了一个前馈回路，以维持SCN中的细胞间偶联。

机理模式图（图源自Science）

初级纤毛是由母体中心粒形成核的感觉细胞器，在哺乳动物胚胎发育中起作用。纤毛发育缺陷导致一系列人类疾病，统称为纤毛病。初级纤毛也存在于成年神经元中，并调节糖代谢。该研究发现，在SCN神经元的一个子集中，纤毛在丰度和长度上表现出明显的昼夜节律性，初级纤毛是细胞间偶联以维持SCN生物钟的关键装置。

SCN驱动一致和同步的昼夜节律振荡，抵抗环境扰动，这种抵抗依赖于神经元间的耦合。研究结果表明，NMS神经元中的初级纤毛和下游Shh信号是促进神经元间偶联的关键调控机制，从而维持SCN网络的同步和昼夜节律。该研究表明，Shh通路的药物阻断加速了小鼠从实验性时差中恢复。因此，靶向Shh信号可能是治疗与昼夜节律中断相关的人类疾病的潜在治疗策略。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm1962

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